学术背景
老年
骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松症。其发病率已跃居常见病、多发病的第7位。它是指以骨量降低、骨组织结构退变、骨强度下降、骨脆性增加、
骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。目前,骨质疏松症治疗常用雌激素(雌激素替代疗法)作为主要的治疗方法,但是,存在的一些危险性如:
乳腺癌、心血管疾病与骨骼疏松等问题。使用一种复合疗法如雌激素和二膦酸盐尚在l临床评估中,虽然尚无理想的药物安全而有效的根治疏松的骨骼,使其恢复原状。但经过数十年的研究,在该病的治疗方面已取得较大成就,以下就其药物治疗作如下综述。
1、目的
总结老年骨质疏松症的药物治疗的研究进展。
2、材料和方法
2.1 资料检索
检索人相关内容:第一作者。
检索时间范围:1995—2007年。
关键词:英文关键词为“Osteoporosis,Estrogens,Alendronate,Ipriflavone,Parathormone;中文关键词为“骨质疏松,雌激素,阿伦膦酸盐,依普黄酮,甲状旁腺激素”。
检索数据库:Pubmed 网址:http:www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/;中国期刊全文数据库。
检索文献量:总计56篇。
2.2 检索方法
纳入标准:与老年骨质疏松症的药物治疗密切相关。排除标准:重复性研究。
文献类型及资料分析:计算机初检得到56篇文献,其中36篇为英文,20篇为中文。排除研究目的与此文无关的11篇,内容重复的15篇。保留的30篇文献主要包括抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、雄性激素治疗、、钙剂、锶盐等内容,其中动物实验、细胞学实验4篇,综述、述评、讲座类文献11篇,临床研究15篇。
3、技术路线评价
有效性评价:文献中所采用的实验方法基本都能达到实验者预期目的。
安全性评价:文献中相关实验方法和实验材料对实验参与者无明显危害,较为安全可靠。
伦理学评价:文献中所涉及实验均符合伦理学准则。
4、综合评价
4.1 抑制骨吸收药物
4.1.1 雌激素替代疗法
雌激素替代疗法曾是缓解病症的首选方法,既可以抑制骨转换,又可以减少破骨细胞数量和抑制其活性。长期以来雌激素一直被视为保护绝经后妇女的标准制剂。绝经后妇女通常需长期补充雌激素,但可能出现子宫内膜异常增生和乳腺癌等副作用。常用药物有孕马雌酮(结合型雌激素),长效雌激素尼尔雌醇联合安官黄体酮、雌二醇贴剂等。
4.1.2 二膦酸盐
这类药是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐类似物,能抑制骨吸收。这是目前较新的有效抵制骨吸收药物,近年来推出第3代二膦酸盐,如阿仑膦酸盐(alendronate),它的侧链含氮原子,其抵制骨吸收药效果比第l代依替膦酸盐(etidronate)大1000倍。该类第3代药物阿仑膦酸盐(alendronate商品名为
福善美、固邦)是新型高效的骨吸收抵制剂,用于治疗代谢性骨病。其抵制骨吸收的作用可能是由于:①影响破骨细胞的活性,抵制体内生成新破骨细胞。②破骨细胞通过自身胞饮作用使阿仑膦酸盐在细胞内发挥作用抵制破骨功能。③改变骨基质特性,影响基质对破骨细胞的最终激活。骨骼对这类药的亲和力高,1:2服后吸收的这类盐有20%~60%被骨骼所摄所,其余由尿排出。但口服后胃肠道对它的吸收度差,宜在饭前2h服用。治疗男性骨质疏松,阿仑膦酸盐10mg/d,服用1.9—2.7年,与对照组相比,脊柱骨密度增加4.6%,大转子6.4%,全髋增加4.7%。美国食品及药物管理局允许雌激素、阿仑膦酸盐、降钙素作为骨质疏松治疗药,并认为小剂量阿仑膦酸盐与雷洛昔芬(raloxifene)作为骨质疏松的预防药。二膦酸盐类药物副作用小、毒性低、安全,但一些含氮的二膦酸盐,如阿仑膦酸盐在口服时刺激食道较严重,可发生食道炎或有较轻的消化道反应,为此服用此药应清晨空腹,坐位或站立、用200mL白水送下,30min后才能进食,过早进食后影响药效。美国食品和药品管理局(FDA)已经批准Merck公司的阿仑膦酸盐制剂的追加适应证一一用于男性骨质疏松,这是第1个获得批准用于男性骨质疏松的药物。迄今,福善美已获得批准用于预防绝经后骨质疏松症及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松症。利塞膦酸盐(risedronate)、伊苯膦酸盐(ibandronate)和
唑来膦酸盐(zolodrate)是近年来开发出的新二膦酸盐药物,它们抵制骨吸收的作用较ETD强l000—10000倍;除抑制骨矿物质丢失外,它们还可增加骨矿物质含量,减轻胃肠道不良反应,有广阔的泣用前景。
4.1.3 维生素D及其代谢产物
许多老年人都普遍缺乏维生素D,导致继发性甲状腺旁腺功能亢进和骨丢失,从而引起骨质疏松。现有的资料支持补充维生素D可能有效地预防老年人非脊椎骨骨折,每天补充800IU维生素D3和1.2g元素钙,能明显降低髋部和其他非椎骨骨折的发生率。维生素D代谢产物又分为维生素D,(骨化醇)与维生素D3(胆骨化醇),其中维生素D的活性形成1α,2j(OH)2D3,对钙在肠内吸收起最大作有报道应活性维生素D治疗骨质疏松,使骨质疏松性骨折下降50%。对钙吸收不良或骨质疏松伴有肝、肾功能不良的老年人,需服骨化三醇calcitriol或α-D3等药,预防骨丢失,减少髋与其他部位骨折。人的维生素D需要量,国际公认不分年龄,每人400IU/d。
4.1.4 异黄酮衍生物
异黄酮衍生物依普黄酮(ipriflavone)可直接作用于骨,抑制骨吸收;同时促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素,兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用,但无二者的副作用。
4.1.5 降钙素
降钙素是人体内正常分泌的调节钙代谢的3大激素之一,具有32个氨基酸的多肽。其使用形式包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。它是骨吸收的强力抑制剂.在正常情况下,降钙素对血钙的作用很弱,当血钙水平升高和骨转换增高时,降钙素的作用随之加强,血浆钙质升高10%,可使降钙素的分泌增加20倍。当高钙血症时,降钙素分泌增加,使骨钙释放入血和细胞外液的量减少,而血中钙进入骨骼的过程仍继续,维持正常平衡。破骨细胞中存在降钙素受体,降钙素可短时迅速抑制破骨细胞的活性,长期抑制其增殖,可使破骨细胞数量减少,从而达到抑制骨吸收,降低骨转换的作用。不少学者都认为降钙素能起到降低骨吸收作用。降钙素还能有效地减轻骨质疏松性脊柱压缩性骨折引起的骨痛,它的快速作用可以抑制破骨细胞活性,缓陵作用可以减少破骨细胞数量。有中枢性止痛、增加活性功能和改善钙平衡的作用。北京医院应用鳗鱼降钙素治疗老年骨质疏松引起脊柱骨折骨痛的患者70例,10Iu每周2次共4周为1疗程,骨痛明显减轻,效果较为确切,后改为20Iu每周1次,起到同样效果。
4.2 促进骨形成药物
4.2.1 氟化物
氟为亲骨元素,可以替代羟磷灰石中的OH而形成氟磷灰石晶体,较羟磷灰石更能抵抗骨吸收。氟化物能促进微骨折愈合,形成新骨小梁,强化骨结构,疗效呈一定剂量依赖关系。氟化物还能刺激成骨细胞分泌骨钙素,使更多羟基磷灰石晶体与其结合并沉积于骨基质。适量的氟可以促进钙、磷在骨质上沉着,有利于骨化,增加骨的强度。过量的氟可使大量的钙沉积于骨骼中,造成血钙下降,甲状旁腺激素增多,导致骨吸收。只能用小剂量或缓释氟,同时加钙混合物,可以降低骨质疏松性脊柱骨折的发生率,但这种新形成骨质,并非正常骨组织,而且还会削弱骨的单位,使下肢骨折的发生率增高。氟磷灰石与骨钙素结合后能加强骨矿化,对抗骨吸收,这正是氟化物治疗骨质疏松机制之一。氟磷灰石晶体体积是羟磷灰石的2~9倍,可使骨组织变得更硬。氟制剂一方面可促进骨形成,另一方面过多的氟蓄积又可导致过量骨钙素产生,改变晶体的体积,而使骨矿化不良。对骨质疏松患者给予氟化钠,新形成的类骨质缺乏矿盐沉积而致骨软化,容易断裂。氟化钠还可引起继发性甲状旁腺功能亢进,增加骨吸收,必须同时给予钙剂及维生素D.氟化钠适宜剂量为50m/d,不致引起氟中毒。咀嚼片商品名为特乐定(Tridin),每片含有氟5mg和钙150mg,口服3片/d,体内氟主要以肾脏排泄,肾功能不全者应严格限制氟的摄入。
4.2.2 甲状旁腺激素
甲状旁腺激素是体内钙平衡的主要调节者,传统观念认为它能够促进骨吸收。然而,近年来一些学者发现甲状旁腺激素不仅是调节钙平衡的激素,而且在促进骨质形成中也起一定的作用,小剂量间歇性注射甲状旁腺激素可刺激成骨细胞及骨小梁的增长。Uzawa等比较了连续性和间歇性给予甲状旁腺激素的异同,发现二者均可增加髂骨骨量,但连续性给药时骨吸收速度明显增加。这同时解释了用甲状旁腺激素治疗骨质疏松症需间歇性给药的合理性。甲状旁腺激素的骨合成效应也见于原发性甲状旁腺机能亢进的患者。Silverberg等发现甲状旁腺机能亢进患者的腰椎松质骨体积和骨小梁的连接性比同年龄、同性别的对照组好的多,这也从另一个侧面支持甲状旁腺激素具有骨合成作用。甲状旁腺激素还用于治疗皮质激素诱导的骨质疏松及老年性骨质疏松。
4.2.3 他汀类药物可明显促进新骨形成,增加骨密度,恢复微结构,增加其强度,洛伐他汀是最有效的。老年妇女服用他汀类药物降低胆固醇的同时,髋骨骨密度明显增加,且髋骨骨折的危险胜降低。
4.3 雄性激素治疗
雄性激素减低(缺乏)的骨质疏松患者,单纯补钙是无效的,临床观察已证实,给以雄性激素补充(替代)治疗是有效的。这不仅可以终止骨质疏松的发展,而且还会使骨质疏松逆转,一般需要6个月~1年,可使骨密度上升。睾酮治疗同时给钙与维生素D,效果会更好。研究证明,老年男性骨质疏松应用激素替代治疗,有发生心血管系统并发症与
前列腺癌的风险,因此,选用时应慎重。对男性雄激素缺乏性骨质疏松应用雄激素治疗,骨密度可增加,但未见减少骨折发生的报道。老年男性应用雄激素的风险还有:不良的血脂改变、红细胞增多症与肝酶的改变等。有学者认为对老年男性测定性腺功能减退比较难,激素替代治疗仅限于部分明确病因的患者。性腺功能正常的骨质疏松患者不宜用雄激素,如果必需用激素替代治疗,应监测前列腺的变化,如定期作肛门指检与测血清前列腺特异抗原等,睾酮治疗第1年,应每3个月监测1次,以后每年监测1次。
4.4 钙剂
补钙是治疗骨质疏松最常用的方法,可以说任何治疗骨质疏松的方法必须同时补钙,以提供骨矿物质,增加骨强度,许多儿童由于钙吸收不良而致辞骨峰量较低,使得他们以后发生骨质疏松的概率增大;青春期女孩很可能是早期应用钙剂防治骨质疏松的最佳对象,然而发育期钙剂的服用仅仅加速人体到达骨峰量的速度,并不能提高其最终的骨峰量。补充钙剂有利于各年龄段提高其附肢骨的骨量,结合运动疗法效果则更好。
4.5 锶盐锶盐(StrontiumRanelate,SR,S12911)
可抑制骨细胞活性,改善骨机械强度,增加骨形成,目前已完成Ⅱ期临床,正进入III期临床试验。正在研究的药物还有抗破骨细胞分化因子抗体、护骨素、丙氨酰组氨酸锌(AI—k)、整合素配体EChistain、内皮整合紊受体阻断剂、神经肽、生长激素、胰岛素样生长因子和破骨细胞质子泵抑制荆。选择性的组织蛋白酶K抑制剂可能成为治疗骨质疏松的新药。